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Medicamentos sujeitos a Receita Médica | Analgésicos e Antipiréticos | Dolocalma
1. Denominação do medicamento
Dolocalma, 575 mg, cápsulas duras.

2. Composição qualitativa e quantitativa
Cápsulas: metamizol magnésico (hexahidratado) .... 575 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. Forma farmacêutica
Cápsula.



4. Informações clínicas
4.1 Indicações terapêuticas
Como analgésico potente, Dolocalma é indicado nas seguintes situações:
Dor intensa aguda
Dor espasmódica marcada (cólica das vias biliares, rins e vias urinárias inferiores)
Febre alta resistente a outros antipiréticos
Dor tumoral

Não utilizar em situações de dor ligeira.

4.2 Posologia e modo de administração
A dose média habitual é variável, de acordo com a i dade e condição física do doente, assim como a intensidade e duração do processo doloroso.

No entanto, a dose recomendada é de:
Cápsulas – uma cápsula, por via oral, 3 a 4 vezes por dia. Deglutir com água, ou outro líquido. Aconselha-se a sua toma às refeições.

4.3 Contra-indicações
A administração de Dolocalma está contra-indicada e m doentes com hipersensibilidade a qualquer dos seus componentes, e em casos de porfír ia, anemia aplástica, úlcera péptica e doentes com deficiência em glucose-6-fosfato-desidr ogenase.

Está também contra-indicada a administração a doent es com história de hipersensibilidade, nomeadamente anafilaxia ou agranulocitose, associad a à administração demetamizol ou outros derivados da pirazolona, e em indivíduos que tenham manifestado sintomas de asma, rinite e/ou urticária, angioedema e/ou choque anafi láctico após administração de ácido acetilsalicílico, paracetamol e outros AINEs.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Em tratamentos muito prolongados ou com doses muito elevadas, deve fazer-se controlo hemocitológico. Doentes com perturbações pré-existe ntes de hematopoiese só devem utilizar metamizol sob supervisão médica.

O tratamento deve ser imediatamente interrompido se surgirem sinais ou sintomas sugestivos de:
Anafilaxia - respiratórios (edema das mucosas, rouq uidão, estridor, sibilos), cardiovasculares (taquicárdia, hipotensão), cutâneos (prurido, urtic ária, angioedema) Agranulocitose - sinais e/ou sintomas sugestivos ou compatíveis com infecção.

Os doentes deverão ser informados sobre este facto e avisados para interromper imediatamente o tratamento com metamizol e consulta r de imediato o seu médico se desenvolverem os sintomas descritos. Face aos riscos associados à utilização de metamizo l, os benefícios que podem ser esperados deverão ser equacionados contra os potenc iais riscos, tendo em vista as alternativas terapêuticas.

Os doentes que sofreram uma reacção de hipersensibi lidade com o metamizol não devem ser reexpostos a este fármaco.

O metamizol sob a forma injectável, particularmente por via intravenosa, deve aplicar-se muito lentamente (entre 3 a 5 minutos) pois há a po ssibilidade de provocar adinamia e alterações respiratórias, merecendo especial atençã o os doentes com tensão arterial baixa (Pressão sistólica inferior a 100 mmHg) e doentes c om situações de instabilidade cardiovascular.

Em doentes com doença hepática crónica, a biotransf ormação do metamizol nos seus principais metabolitos activos está reduzida, pelo que poderá ser necessário ajustar a dose

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interacção
A acção do metamizol é potenciada por outros analgé sicos, hipnóticos e barbitúricos.

A sua administração simultânea com clorpromazina po de dar origem a hipotermia severa e, em simultâneo com ciclosporina pode levar à diminui ção dos seus níveis sanguíneos, devendo proceder-se à sua monitorização.

O álcool e o metamizol podem interferir entre si qu ando administrados em simultâneo

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez: a segurança de utilização de metamizol em mulheres grávidas não está perfeitamente estabelecida, pelo que não deverá adm inistrar-se Metamizol durante a gravidez, especialmente no primeiro e terceiro trim estres, devendo a sua administração no segundo trimestre ser precedida de avaliação cuidad osa do binómio risco/benefício.

Aleitamento: os metabolitos do metamizol são excret ados no leite materno nas primeiras 48 horas após a toma, pelo que se recomenda que não se ja administrado metamizol a mães que amamentam. No caso de ter sido administrado met amizol à lactante, a amamentação deverá ser interrompida mas poderá ser retomada 48 horas após a última toma.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Metamizol não provoca sonolência nem depressão, não altera as reacções sensoriais pelo que não tem influência sobre a capacidade de conduç ão e utilização de máquinas

4.8 Efeitos indesejáveis
Em doentes especialmente hipersensíveis pode provoc ar agranulocitose por anticorpos periféricos e, menos frequentemente, por acção miel o-depressora. O risco de aparecimento de agranulocitose tipo I é de 1.1 por milhão para u ma administração de 1 ou mais vezes por semana. Este risco é maior nos idosos.

A ocorrência de sintomas de agranulocitose – febre alta, arrepios, dores de garganta, dificuldade em deglutir, inflamação da boca e garga nta ou da região genital e anal – deve levar à interrupção do tratamento e consulta imedia ta do médico. Estão descritos casos de anemia hemolítica e metahe moglobinémia, mais frequentes em indivíduos com deficiência em glucose6-fosfato desi drogenase.

Ocorreram casos raros de trombocitopénia.

A via injectável pode provocar um quadro de choque anafiláctico e, neste caso, deve iniciar- se de imediato tratamento para o choque. Pode també m desencadear broncoespasmo.

Se a administração intravenosa se fizer muito rapid amente pode verificar-se sensação de calor, rubor, palpitações, náuseas e hipotensão.

Os doentes em tratamento com metamizol encontram-se em risco aumentado de desenvolver reacções anafilácticas e agranulocitose . O aparecimento destas reacções pode ocorrer a qualquer momento e não parece depender da dose.

O risco de ocorrência de choque anafiláctico parece ser mais elevado com formas parentéricas.

Podem ocorrer reacções de sensibilidade da pele e d as mucosas, e muito raramente foram descritas reacções cutâneas graves, que podem ser f atais, e que obrigam à interrupção imediata do tratamento com metamizol: síndroma de S tevens-Johnson, síndroma de Lyell.

Foram notificadas ocasionalmente oligúria ou anúria , proteinúria e nefrite intersticial, particularmente em doentes desidratados e doentes r enais.

A administração de doses elevadas de metamizol pode provocar uma coloração avermelhada na urina, devida à excreção de um metab olito do metamizol, a rubazolina, que desaparece com a suspensão do tratamento.

4.9 Sobredosagem
Em caso de sobredosagem podem surgir vómitos, dores abdominais, vertigens, depressão do SNC com perda de consciência que poderá progredi r para coma e convulsões. Podem também ocorrer arritmias, choque cardiogénico e até apneia súbita.

A terapêutica de suporte deverá ser feita promovend o o esvaziamento gástrico por emese ou lavagem, pela administração de carvão activado ou p or lavagem intestinal. A vantagem do uso de hemodiálise não está determinada. A hemoperf usão com material adsorvente (carvão activado/celulose ou resinas tipo amberlite XAD-4) é recomendada juntamente com as medidas habituais de suporte, nos doentes com intox icação severa e mau prognóstico.

A diurese forçada provou ser uma forma de eliminaçã o satisfatória.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-Terapêutico: 2.10 Analgésicos e anti piréticos
Códigoo ATC: N02BB Pyrazoloneas

Dolocalma apresenta uma acção analgésica, anti-infl amatória e antipirética.

Como na maioria dos AINEs, a acção analgésica da mo lécula depende da sua capacidade de inibir a síntese das prostaglandinas, mediadores químicos da dor e da inflamação. Esta capacidade de inibição da síntese das prostaglandin as é devida à inibição competitiva do sistema da ciclooxigenase. A inibição da ciclooxige nase feita pelo metamizol não se faz por ligação covalente à enzima, ao contrário do ácido a cetilsalicílico que acetila a ciclooxigenase. Assim, a inibição da ciclooxigenase induzida pelo metamizol é uma inibição de tipo reversível.

A acção analgésica do metamizol deve-se ao seu núcl eo básico (oxiquinazina). A cadeia lateral, rica em carbonos, reforça as propriedades antiálgicas e aumenta a solubilidade do produto, conferindo-lhe menor toxicidade.

A duplicação molecular em cadeias metanossulfúricas sobre o ião magnésio potencia as ditas acções.

O efeito antiálgico do metamizol deve-se à prevençã o da indução de hiperalgesia (isto é, a sensibilização dos nocireceptores dos tecidos perif éricos a estímulos químicos ou mecânicos), não actuando na hiperalgesia declarada, como os opiáceos ou anestésicos locais. Pensa-se que inibe a activação da adenilcic lase pelas substâncias hiperalgésicas ou causa um bloqueio directo do influxo de iões cálcio para o nocireceptor.

O seu mecanismo de acção é combinado a nível centra l e periférico.

O metamizol tem acção selectiva na inibição da sínt ese das prostaglandinas a nível do cérebro, o que permite evitar a diminuição do valor do limiar da dor, diminuição essa que é induzida pela libertação das prostaglandinas cerebr ais. Assim, tal como o paracetamol, o metamizol é um inibidor mais potente das prostaglan dinas sintetases cerebrais que das periféricas.

Em doses muito elevadas o metamizol magnésico pode produzir uma ligeira polipneia. Doses de 0,4 g/Kg produzem um certo grau de narcose em coelhos.

Em protocolos experimentais, em animais de laborató rio, o composto demonstrou intensa acção analgésica. Este efeito foi particularmente d estacado sobre a dor provocada por estímulos químicos no coelho e sobre a dor de infla mação no rato (teste de Belle e Tislow; de Randall-Salito, de Koster, etc.). A dor provocad a pelo calor é menos atenuada pelo fármaco (teste de Gross)

A acção anti-inflamatória deste fármaco parece ser devida à inibição da síntese das prostaglandinas a nível periférico. Foi demonstrada em diversas experiências animais. Atenua a reacção eritematosa-exsudativa da queimadu ra cutânea experimental provocada por raios ultra-violeta, reduz e evita o edema prod uzido pela injecção sub-cutânea de formol ou ovoalbumina, diminuindo a permeabilidade capilar anormalmente aumentada, actuando como anti-histamínico fraco e como inibidor da hial uronidase.

Também se comprovou a acção anti-inflamatória sobre o edema agudo induzido da pata do rato por injecção subplantar de diversos irritantes (caolino, ovoalbumina, carragenina, etc.).

Dependendo da espécie animal, a DE50 deste composto , para esta acção, varia entre os 100 e 400 mg/Kg.

Outras experiências demonstraram que o fármaco é ca paz de inibir a permeabilidade capilar aumentada e que o tratamento com derivados oxiquina zínicos evita o choque anafilático em coelhos sensibilizados com injecção de proteínas e de glóbulos vermelhos humanos.

A acção anti-térmica parece ser devida à inibição d a síntese das prostaglandinas a nível do centro hipotalâmico da termorregulação. A este efei to está associada uma ligeira acção sedativa e uma discreta depressão do centro emético .

O metamizol magnésio não provoca habituação nem dep endência, visto não ter qualquer relação química nem biológica com estupefacientes, sedativos ou neurolépticos. Não provoca sonolência ou depressão e não altera as rea cções sensoriais. Não deprime nem altera a actividade dos centros respiratórios e do aparelho cardiovascular, nem modifica a dinâmica da digestão

5.2 Propriedades farmacocinéticas
O metamizol magnésio é perfeitamente absorvido por todas as vias, podendo ser administrado por via oral, parentérica (intramuscu lar ou intravenosa) e rectal.

O metamizol não é detectável no plasma ou urina mas sim os seus metabolitos. Destes metabolitos, 4 estão identificados e constituem 65- 70% da quantidade de metamizol absorvido: a 4-metilaminoantipirina (MAA), 4-aminoa ntipirina (AA), 4-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-formilaminoantipirina (FAA).

MAA é formada por hidrólise do metamizol anterior à sua absorção pelo organismo, razão pela qual não é possível detectar o metamizol no pl asma. Na via IV, há uma porção de metamizol inalterado que é metabolizado a MAA no ri m e que é excretada na urina, pelo que por esta via o valor de MAA encontrado na urina é m aior que quando é usada a via oral.

MAA é desmetilada a AA ou oxidada a FAA. A AA sofre uma acetilação a AAA, processo este que depende da actividade do sistema N-acetilt ransferase polimórfico.

A análise destes metabolitos principais mostrou que são, principalmente, o MAA e o AA que contribuem para o efeito antipirético, analgésico e anti-inflamatório.

Destes metabolitos, a MAA é aquela que apresenta ma ior concentração plasmática e um tempo de semi-vida de aproximadamente 2 horas. Se a administração for pela via IV, a concentração plasmática de MAA segue um modelo aber to de dois compartimentos. Se a administração for oral, a cinética de MAA segue um modelo de um compartimento com uma cinética de 1ª ordem.

Após administração IV, a AUC relativa a MAA é menor que a obtida por via oral por menor hidrólise do metamizol a MAA, pois perde-se o efeit o de primeira passagem no intestino e/ou fígado.

O pico da concentração máximo atinge-se 4 horas apó s a administração oral, a concentração máxima após administração de 1 g de me tamizol é de 10.5 ± 2.8 µ g/ml e o tempo de semi-vida de eliminação plasmática é de ap roximadamente 3 horas. Após 24 horas, a quantidade de MAA no plasma é muito difici lmente detectável.

AA atinge valores cinéticos diferentes consoante se trate de um indivíduo com capacidade de acetilação lenta (slow acetylator) ou rápida (ra pid acetylator), característica essa que pode ser despistada por fenotipagem com dapsona, po r exemplo.

Assim, tem-se para administração oral de 1 g de met amizol:

AA Cmax Tmax AUC T1/2 eliminação
Slow acetylator 2.7 ± 0.6 µ g/ml 6.7 ± 2.1 h 45.6 ± 12.7 µ g/ml 5.5 ± 1.0 h
Rapid acetylator 1.6 ± 0.7 µ g/ml 3.1 ± 1.1 h 16.7 ± 4.7 µ g/ml 3.8 ± 1.2 h


Esta diferenciação entre slow e rapid acetylators verifica-se também nos valores de AAA:

AAA Cmax Tmax AUC T1/2 eliminação
Slow acetylator 1.6 ± 0.4 µ g/ml 16.1 ± 5.1 h 62.8 ± 25.6 µ g/ml 10.6 ± 22 h
Rapid acetylator 4.4 ± 1.1 µ g/ml 10.0 ± 2.6 h 125.8 ± 27.2 µ g/ml


AAA tem uma concentração plasmática após 24 horas que é metade da concentração máxima.

Relativamente a FAA, não há uma diferenciação aprec iável entre os valores obtidos para rapid e para slow acetylators. A Cmax é de 2.1 ± 0.8 µ g/ml, o Tmax é de 7.2 ± 2.5 h e o T ½ de eliminação é de 10.1 ± 1.8 h .

Não há uma ligação extensa às proteínas plasmáticas , não se produzindo interacções clinicamente importantes relacionadas com a competi ção para a ligação às proteínas plasmáticas com outros fármacos, como sejam os anti coagulantes.

MAA e AA são os metabolitos que apresentam maior af inidade para ligação às proteínas plasmáticas. A extensão da ligação às proteínas pla smáticas é independente da concentração plasmática total de cada metabolito: M AA liga-se em 57.6%, AA liga-se em 47.9%, FAA liga-se em 17.8% e AAA liga-se em 14.2%.

Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentár ia.

Com carbono radioactivo, verificou-se que o produto se metaboliza através do aparelho mitocondrial hepático.

A sua excreção é principalmente feita por via renal , de uma forma rápida e completa: a eliminação urinária é de 71,6% da dose administrada , nas primeiras 24 horas. A depuração renal de MAA varia de 4.37 a 6.24 ml/min (via oral) . Na via I.V. a cinética de eliminação não é linear, verificando-se que nas primeiras 1 a 3 ho ras após administração I.V., a quantidade excretada e a velocidade de excreção é maior que na administração oral

5.3 Dados de segurança pré-clínica
A administração de doses de 600 mg/kg/dia de metami zol a cães durante 6 meses, produziu uma diminuição do nº de glóbulos brancos e vermelho s, assim como uma diminuição do valor da hemoglobina, dos corpos de Heinz e um aume nto do n.º de reticulócitos. Verificou- se também hemossiderose nas células hepáticas de Ku pffer.

Já a administração de doses de 900 mg/kg/dia em rat os durante 6 meses produziu apenas diminuição dos corpos de Heinz e aumento do n.º de reticulócitos.

Foi observada uma coloração vermelha na urina em am bos as espécies nas concentrações mais altas.

Quanto ao potencial carcinogénico, apesar do metami zol poder reagir com nitritos (por exemplo os existentes na água para consumo doméstic o), formando a 4-nitroso-N- metilaminoantipirina, em valores de pH de 1 a 5, es te composto não é mutagénico em estirpes mutantes de Salmonella typhimurium com ou sem activação metabólica.

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade em rat os Sprague-Dawley com 4 semanas de vida que decorreu durante dois anos. Dividiram-se o s ratos em vários grupos: grupo controlo, grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito d e sódio, grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se admi nistrou diariamente solução de metamizol a 0.1% e um outro grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se administrou diariamente solução de metamizol a 0.3% .

Após 18 meses de tratamento e 6 meses de recuperaçã o, procedeu-se ao exame histológico dos tecidos para pesquisa de tumores, que permitiu concluir não existir potencial carcinogénico para a associação de metamizol com ni trito. Contudo, encontraram-se nódulos hiperplásticos hepáticos (1 no grupo de controlo, 2 no grupo ao qual se administrou só nitrito, 1 no grupo ao qual se administrou nitrito e metamiz ol a 0.1% e 2 no grupo o qual se administrou nitrito e metamizol a 0.3%), colangioma s quisticos e adenoma das células hepáticas (1 caso no grupo de controlo e outro no g rupo ao qual se administrou nitrito e metamizol a 0.3%).

Não foram encontrados dados relativos ao potencial teratogénico do metamizol mas como o metamizol atravessa a barreira placentária, o seu u so em grávidas não é aconselhado.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes
Estearato de magnésio
Talco

6.2 Incompatibilidades
Não deve adicionar-se o conteúdo da ampola (solução injectável) a soluções intravenosas correctoras de pH, PAS ou a emulsões de nutrição pa rentérica, assim como, não deve ser misturada com outros medicamentos na mesma seringa.

6.3 Prazo de validade
5 anos

6.4 Precauções particulares de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25ºC.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Manter dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Dolocalma sob a forma de cápsulas é embalado em bli sters de PVC/Alu, contendo 10 cápsulas cada, apresentando-se em embalagens de 20, 60 ou 200 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as a presentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Dolocalma não exige precauções especiais de elimina ção dos produtos não utilizados. Aconselha-se no entanto que as cápsulas e ampolas n ão utilizadas e cujo prazo de validade esteja ultrapassado, sejam entregues na farmácia pa ra posterior destruição.

7. Titular da autorização de introdução no mercado
Sidefarma - sociedade industrial de expansão farmacêutica, s.a.
Rua da guiné, n.º 26
2689-514 prior velho
Portugal

8. Número de autorização de introdução no mercado
N.º de registo: 2377299 – 20 cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/alu
N.º de registo: 2473890– 60 cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/alu
N.º de registo: 2473890 – 200 cápsulas (hospitalar), 575 mg, blisters de PVC/alu

9. Data da renovação da Autorização de Introdução no Mercado
Data da primeira autorização: 19 de Abri de 1996.
Data da última renovação:19 de Abril de 2001.

10. Data da revisão do texto


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